灭菌验证与灭菌确认在法规要求上的主要区别是什么

灭菌是无菌药品、医疗器械质量安全的核心保障，而灭菌验证与灭菌确认作为工艺控制的关键环节，虽常被并列提及，但在ICH Q10、FDA《灭菌工艺验证指南》、ISO 11135等法规框架下，二者的定义边界、实施要求存在本质差异。理解这些差异是企业满足合规性、降低无菌风险的关键——前者是“工艺持续有效的动态证明”，后者是“设备/系统适合性的静态验收”，本文结合法规原文拆解两者的核心区别。

法规术语的核心定义边界

法规体系中，“验证”与“确认”的定义是区分两者的基础。ICH Q10《药品质量体系》明确：验证是“证明任何工艺、方法或系统能持续产生符合预定标准结果的有文件证明的活动”；确认是“证明设备或系统适合预期用途的有文件证明的活动”。具体到灭菌领域，FDA《无菌加工和灭菌工艺验证指南》进一步细化：灭菌验证聚焦“灭菌工艺的整体有效性”，需证明“工艺参数（如温度、时间）与无菌保证水平（SAL≥10⁻⁶）的因果关系”；灭菌确认则聚焦“灭菌相关设备/设施的适合性”，如灭菌柜的温度分布均匀性、环氧乙烷气体系统的浓度稳定性确认。

以欧盟GMP附录1（无菌药品）为例，灭菌工艺验证要求“覆盖工艺参数设定、生物指示剂挑战、持续稳定性证明”，是“工艺能持续杀死微生物的全面证明”；而灭菌确认要求“针对灭菌柜的安装（IQ）、运行（OQ）、性能（PQ）进行测试”，是“设备能达到设定参数的一次性验证”——前者是“工艺有效性的持续承诺”，后者是“设备适合性的初始证明”。

实施对象与范围的法规界定

法规对两者的实施对象有明确划分：灭菌验证的对象是“整个灭菌工艺”，包括工艺参数（温度、时间、灭菌剂浓度）、负载配置（包材、装载方式）、生物指示剂挑战等全要素的组合；而灭菌确认的对象是“灭菌相关的设备、设施或工艺环节”，如灭菌柜、环氧乙烷气体供应系统、湿热灭菌的蒸汽发生器等。

以ISO 11137-1:2019（辐射灭菌）为例，灭菌验证要求“证明辐射剂量与无菌保证水平的相关性”，需通过剂量设定试验（如VDmax法）、剂量验证试验（生物负载测定+辐射处理+无菌试验）等，覆盖“剂量-效果”的因果关系；而灭菌确认则要求“确认辐射源的剂量率稳定性、辐照室的剂量分布均匀性”，仅针对辐射设备的性能是否符合预期用途。

FDA《灭菌工艺验证指南》进一步强调：灭菌验证需“将工艺参数与产品质量属性（无菌性、活性成分稳定性）关联”，而灭菌确认只需“证明设备能达到设定的参数范围”——比如湿热灭菌验证需证明“121℃×15分钟能杀死产品中的嗜热脂肪芽孢杆菌”，而灭菌确认只需证明“灭菌柜能在空载/满载下保持121℃±1℃的温度范围”。

实施阶段的法规要求差异

两者在药品/医疗器械生命周期中的实施阶段不同。根据ICH Q8（药品开发）与ICH Q10的联动要求，灭菌确认通常发生在“工艺开发后期至商业化生产前”，是“设备或系统的验收环节”；而灭菌验证则贯穿“工艺开发、商业化生产、持续生产”全阶段，是“工艺有效性的全生命周期管理”。

具体来说，灭菌确认的阶段要求：在设备安装后（IQ）、运行调试后（OQ）、正式生产前（PQ）完成，如环氧乙烷灭菌柜的PQ需“用满载负载进行3次连续循环，验证温度、湿度、EO浓度、暴露时间均符合设定值”——这是商业化生产的“准入条件”；而灭菌验证的阶段要求：在工艺开发时（通过Design of Experiments优化参数）、商业化生产前（工艺确认试验）、生产过程中（持续工艺验证，每月收集生物指示剂结果）——是“工艺持续有效的动态证明”。

欧盟GMP附录11（计算机化系统）对灭菌设备的确认补充：“计算机化灭菌柜的软件确认（温度监控系统逻辑验证）需在安装时完成”，而灭菌验证需“在软件变更后重新验证工艺有效性”——前者是“前期固定活动”，后者是“动态迭代活动”。

数据要求与可接受标准的区别

法规对两者的数据完整性、可接受标准有不同要求。灭菌验证的数据需“建立工艺参数与质量结果的量化关系”，可接受标准需“基于产品的无菌保证水平（SAL）”；而灭菌确认的数据需“证明设备参数的一致性”，可接受标准需“基于设备的设计规格”。

以生物指示剂（BI）的使用为例：灭菌验证中，BI的D值（杀灭90%微生物所需时间）需“与工艺参数关联”，如湿热灭菌的BI D值≥1.5分钟时，工艺时间需≥6×D值（9分钟）以达到SAL≥10⁻⁶；而灭菌确认中，BI仅用于“验证设备参数准确性”，如灭菌柜温度分布测试中，BI存活情况只需“符合设备设定的温度范围”——无需关联SAL，只需证明“设备能达到参数要求”。

FDA《数据完整性指南》补充：灭菌验证的数据需“保留完整的工艺参数记录（温度曲线、BI结果）、负载记录、变更记录”，用于“追溯工艺有效性趋势”；而灭菌确认的数据需“保留设备校准记录、IQ/OQ/PQ报告”，用于“证明设备初始适合性”——前者是“动态趋势数据”，后者是“静态验收数据”。

变更管理中的法规责任差异

当灭菌相关因素发生变更时，法规对两者的整改要求不同。根据ICH Q12（药品生命周期管理），灭菌验证的变更需“重新证明工艺的持续有效性”，而灭菌确认的变更需“重新证明设备/系统的适合性”。

例如，企业变更湿热灭菌柜的负载方式（从单层改为多层），灭菌验证需“重新进行BI挑战试验，证明新负载下工艺仍能达到SAL≥10⁻⁶”；而灭菌确认只需“重新测试灭菌柜的温度分布均匀性，证明新负载下温度仍符合121℃±1℃”——前者是“工艺有效性的重新验证”，后者是“设备性能的重新确认”。

欧盟GMP附录1规定，若变更环氧乙烷供应商，灭菌验证需“重新评估灭菌剂浓度与灭菌效果的关系”；而灭菌确认只需“确认新供应商的气体纯度符合设备要求”——前者是“工艺要素变更的有效性证明”，后者是“设备输入条件的适合性证明”。