灭菌验证结果不符合预期时是否需要重新进行验证

灭菌验证是制药、医疗器械行业保障产品微生物安全性的核心环节，其结果直接关联工艺可靠性——但实际操作中，企业常遇到“不符合预期”的情况：生物指示剂（BI）未完全杀灭、温度/压力等参数偏离设定值、化学指示剂反应不充分。这些问题让企业纠结：立刻重验会增加成本，不重验又怕违规或产品风险。事实上，“是否需要重新验证”不能一概而论，需结合根本原因、法规要求与风险程度综合判断，关键是先定位问题根源，再做决策。

先明确“不符合预期”的定义与影响

“灭菌验证结果不符合预期”指未达到预先设定的“可接受标准”，具体分三类：一是生物指示剂（BI）检测阳性（灭菌后仍有微生物存活），这是最直接的工艺失效信号；二是物理参数偏离（如湿热灭菌温度未达121℃、干热灭菌时间不足），会导致灭菌剂量不足；三是化学指示剂（CI）反应不充分，提示工艺条件未满足。

这些情况的影响可大可小：轻则单批次产品报废，重则引发系统性风险——若工艺失效，产品携带的微生物可能导致患者感染（如输液反应、手术部位感染），甚至触发召回或监管处罚。因此，企业需第一时间启动偏差调查，而非直接重验。

第一步：快速定位不符合的根本原因

判断是否重验的前提是找根源，常见排查路径包括：

1、设备因素：核查校准记录（温度传感器是否过期）、运行日志（是否有报警）、维护记录（密封胶圈是否老化）。比如某企业温度未达标，是加热管积垢导致传热效率下降。

2、操作因素：回溯SOP执行记录——是否忘启动真空系统、提前开门、BI放置错误。如操作员误将BI放在灭菌器门口（温度低），导致阳性。

3、物料因素：检查BI/CI的有效期、包装完整性、规格（如D值是否匹配工艺）。若BI本身被污染，即使工艺正常也会阳性。

4、环境因素：核查灭菌前环境监测数据——产品表面微生物是否超标、灭菌室压差是否符合要求。

法规层面的强制要求：哪些情况必须重验

各国法规对“不符合处理”有明确规定，核心是：若原因涉及“工艺有效性”，必须重验。

1、中国GMP（2010版）：要求灭菌工艺验证需确认关键参数一致，若存在系统性缺陷（如参数无法稳定达标），必须重验并修改工艺。

2、ISO 11135（医疗器械灭菌）：若关键参数偏离且影响工艺有效性，必须重验。

3、FDA指南：若BI阳性且确认是工艺失败，必须重验并提交修正方案。

简言之，若问题出在工艺本身（如参数设置过低、设备不稳定），法规强制重验；若为外部因素（如操作员失误、物料问题），则视情况处理。

偶然误差vs系统性问题：判断的核心边界

区分“偶然误差”与“系统性问题”是关键：

1、偶然误差：不可预见、单次发生（如突然停电、设备临时故障），特点是“非重复性”，修复后无需重验，但需记录偏差、评估影响、采取预防措施（如装备用电源）。比如某企业因电网波动导致温度下降，修复后连续3次验证合格，未重验。

2、系统性问题：根源性、重复性（如加热系统老化、SOP漏洞、参数设计不合理），特点是“会重复发生”，必须完整重验——原工艺已不可靠，需确认修正后的工艺稳定性。比如某企业因负载量过大导致BI阳性，调整后做了3次完整验证。

风险评估：决定是否重验的关键工具

当原因存疑时，用风险评估（如FMEA、ICH Q9）从三维度判断：

1、严重性：对患者的影响（注射剂BI阳性严重性高，外用敷料中等）；

2、发生频率：首次还是多次（连续3次偏差频率高）；

3、可检测性：是否易发现（实时监控可检测性高，人工记录低）。

例如，某企业干热灭菌一次BI阳性（严重性高），但原因是BI污染（频率低、可检测性高），风险可接受，无需重验；若因温度设置过低（严重性高、频率高、可检测性低），则必须重验。

纠正措施后的验证：不是“重验”而是“补充验证”

若原因是“可纠正的非系统性问题”（如操作员培训不足、设备校准偏差），需先做纠正措施（CAPA），再进行“补充验证”——而非完整重验。

比如某企业因操作员未正确放置BI导致阳性，纠正措施是：专项培训、考核资质、标注放置点。补充验证只需1-2次循环，确认BI杀灭、参数达标即可——工艺本身未变，仅纠正操作错误。

而“重新验证”针对工艺变更或系统性问题，需做3次完整循环，重新收集所有数据（BI、参数、产品微生物检测）。

数据可靠性核查：避免假阳性的“不符合”

有时“不符合”是数据错误导致的“假阳性”，无需验证，只需纠正数据：

1、记录错误：操作员误写时间，核查电子数据即可纠正；

2、检测错误：BI培养温度不够（误判为存活），重新按标准检测；

3、样品污染：BI包装破损，检查完整性确认。

例如某企业BI阳性，经核查是培养箱温度故障（实际25℃），重新培养后BI全死，无需验证，只需修复培养箱。

变更控制下的特殊情况：工艺变更必须重验

若不符合因“工艺变更”（换设备、调参数、变负载、换BI供应商），无论变更大小，必须重验——变更可能影响工艺有效性。

比如某企业将湿热灭菌温度从121℃提至123℃（缩短时间），即使之前合格，变更后也需重验——温度变化影响微生物杀灭效果，需确认新参数满足“无菌保证水平≥10^-6”。

若换灭菌设备（如台式换大型柜），即使参数相同，也需重验——设备结构、装载方式、冷点位置不同，影响工艺一致性。