稳定性试验中样品批次选择的原则及案例

稳定性试验是药品研发与质量控制的核心环节，其结果直接支撑有效期确定、储存条件制定及质量标准建立。而样品批次选择的合理性，决定了试验结论能否可靠外推至实际生产的所有批次——若未能覆盖工艺、原料及参数的关键变异，即使试验设计严谨，也可能导致结果偏离真实情况。本文结合法规要求与实践案例，系统梳理稳定性试验中样品批次选择的核心原则，并通过具体场景说明其应用，为研发与质量人员提供可操作的参考。

稳定性试验样品批次选择的核心逻辑

批次选择的本质是“代表性”——所选样品需能反映未来生产中产品的真实状态。具体来说，要覆盖生产工艺的正常波动、原料的固有差异，以及关键质量属性（CQA）的潜在变化。例如，若某片剂的混合时间设定为20±2分钟，干燥温度为60±3℃，稳定性批次就应包含在这个范围的样品，确保试验结果能应对实际生产中的参数波动。只有这样，最终的有效期才能真正指导商业化生产中的质量控制。

不同研发阶段的“代表性”要求不同：临床前阶段工艺未固化时，需聚焦工艺优化的关键变量；商业化申报阶段工艺已验证，需选择通过工艺验证的商业化规模批次。这种“阶段适配性”是批次选择的底层逻辑。

基于生产工艺成熟度的批次选择原则

工艺成熟度直接决定批次选择的范围。临床前研究阶段（如IND申报前），工艺仍在优化，应选2-3批中试规模批次，覆盖当前工艺的关键参数变量（如发酵时间、制粒压力）。例如某创新药在临床前优化时，选了2批50L发酵罐的样品，分别对应72小时和96小时发酵时间，通过稳定性数据发现 longer发酵时间的样品有关物质更低，从而优化了工艺参数。

当工艺进入商业化验证阶段（NDA申报前），需选3批商业化规模批次（如1000L发酵罐、100万片规模），且这些批次需通过工艺验证——即每一步骤的参数都在验证范围内，确保与未来商业化生产一致。比如某企业申报NDA时，选了3批1000L规模的批次，原料来自不同供应商，工艺参数均符合验证要求，最终满足了法规对“代表性”的核心要求。

覆盖关键工艺参数波动的批次选择原则

关键工艺参数（CPP）是影响CQA的核心变量，如口服固体制剂的混合时间、注射剂的灭菌温度。这些参数在实际生产中会有正常波动（如混合时间20±2分钟），稳定性批次需覆盖这个波动范围，避免结果因参数“过度理想”而失效。

某片剂企业的混合时间为15-20分钟，干燥温度60-65℃，其稳定性批次选择了：一批混合15分钟、干燥60℃的样品，一批混合20分钟、干燥65℃的样品，一批混合18分钟、干燥62℃的样品——这三批覆盖了CPP的全波动范围。试验结果显示，三批的有关物质、溶出度无显著差异，说明实际生产中的参数波动不会影响稳定性，有效期可安全定为24个月。

考虑原料固有差异的批次选择原则

原料的差异（如API的晶型、杂质含量，辅料的粘度、含水量）会直接影响产品稳定性。例如某API的晶型II比晶型I更稳定，若原料供应商提供的批次中存在晶型波动，稳定性批次就需覆盖这两种晶型的样品。

某仿制药企业做一致性评价时，选了3批商业化批次，其中2批用了API供应商A的不同批次，1批用了供应商B的批次——这样覆盖了原料的来源差异。稳定性结果显示，不同原料批次的样品有关物质增长趋势一致，说明原料差异未影响产品稳定性，最终顺利通过评价。

稳定性试验类型对应的批次选择差异

不同类型的稳定性试验，批次要求不同：影响因素试验（如强光、高温、高湿）主要考察产品的内在稳定性，通常选1批样品即可；加速试验（40℃/75%RH）和长期试验（25℃/60%RH）需考察批次间的一致性，法规要求选3批——因为这两类试验的结果要支撑有效期，必须覆盖批次差异。

例如某注射剂企业做影响因素试验时，用1批中试样品考察了60℃高温、92.5%高湿的影响，发现颜色无变化；而加速试验用了3批商业化样品，结果3批的有关物质均未超过0.5%，从而确定有效期为24个月。这种“类型适配”避免了不必要的资源浪费，也符合法规逻辑。

案例1：仿制药一致性评价中的批次选择

某企业申报口服固体制剂的仿制药一致性评价，需做12个月长期稳定性试验。其选择逻辑是：

（1）选3批100万片规模的商业化批次（符合法规对“商业化规模”的要求）。

（2）原料来自API供应商A的2个批次和供应商B的1个批次（覆盖原料来源差异）。

（3）每批的混合时间（18±2分钟）、干燥温度（62±3℃）均在验证范围内（覆盖工艺波动）。

稳定性结果显示，3批样品的溶出度均在90%以上，有关物质均低于0.8%，完全符合质量标准。最终有效期定为24个月，顺利通过一致性评价。这个案例的关键是“全维度覆盖”——原料、工艺、规模的变异都被包含，结果能可靠外推至所有商业化批次。

案例2：创新药临床前稳定性试验的批次选择

某创新药处于临床前研究阶段，CQA为API含量、有关物质和溶解度。此时稳定性试验的目的是为临床样品制备提供数据，因此批次选择聚焦“工艺优化”：选了2批50L发酵罐的中试样品，分别对应72小时和96小时发酵时间（关键工艺参数），且原料（培养基）来自同一供应商（排除原料干扰）。

试验结果显示，72小时发酵的样品在加速试验（40℃/75%RH）中有关物质增加0.5%，而96小时的仅增加0.3%——这直接指导了工艺优化：将发酵时间定为96小时，显著提升了产品稳定性。这个案例说明，临床前阶段的批次选择无需追求“商业化规模”，而是要服务于工艺优化的核心目标。

常见误区及规避方法

实际工作中，常见的误区包括：

（1）仅选1批样品做所有试验——无法考察批次差异，结果不可靠。

（2）选参数超出正常范围的批次（如混合时间30分钟，远超验证的20分钟）——这类样品不具代表性，结果无法外推。

（3）忽略原料差异，仅用同一原料批次生产样品——无法覆盖原料对稳定性的影响。

规避方法很明确：

（1）加速/长期试验严格选3批。

（2）所有批次的工艺参数必须在验证范围内。

（3）原料需覆盖不同供应商或批次的差异。例如某企业曾因仅用1批样品做长期试验被FDA发补，后来补充了2批符合要求的商业化批次，才通过审核——这提醒我们，合规性是批次选择的底线。