透皮吸收测试在药品经皮给药系统研发过程中的关键作用探讨

经皮给药系统（TDDS）因能规避口服首过效应、降低注射痛苦，成为药物研发的重要方向。而透皮吸收测试作为TDDS研发的“核心探针”，直接关联药物能否有效穿透皮肤、给药系统设计是否合理，以及用药的安全性与一致性。本文从原理、指标到应用场景，拆解透皮吸收测试在TDDS研发中的关键价值，为行业提供实操层面的参考。

透皮吸收测试的基本原理与方法框架

透皮吸收测试的核心，是用体外模型模拟药物穿过人体皮肤的生理过程。最常用的Franz扩散池法，原理很直观：把皮肤样本（比如猪皮，它的角质层厚度、脂质结构和人体皮肤几乎一致，来源也稳定；人尸体皮肤更接近真实，但获取难、成本高）固定在扩散池的“供给室”和“接收室”中间。供给室加待测的药物或贴剂，接收室装和人体组织液渗透压差不多的接收液（比如磷酸盐缓冲液）。实验时保持32℃（人体皮肤表面温度），定期从接收室取样，用高效液相色谱测药物浓度，就能算出累积透皮量、稳态透皮速率（Jss，单位时间单位面积透过去的药量）、滞后时间（药物接触皮肤到开始稳定透皮的时间）这些关键指标。

举个例子，滞后时间越长，说明药物穿透角质层的速度越慢；Jss越高，说明单位时间透过去的药越多。这些指标不是抽象的数字，而是直接反映药物“能不能穿过去、穿得有多快”的量化结果。

要注意的是，体外测试不是“随便模拟”，而是有严格的标准化流程——比如皮肤的处理（脱毛、脱脂要彻底）、扩散池的温度控制、接收液的选择，每一步都影响结果的准确性。只有标准化，才能让不同实验室的结果可比，为研发提供可靠依据。

验证药物皮肤穿透能力的“可行性敲门砖”

药物能不能穿过皮肤，是TDDS研发的第一步——如果药物连角质层都穿不过，经皮给药就无从谈起。透皮吸收测试就是帮你“验明正身”的工具。比如维生素A酸，脂溶性好，容易溶进角质层的脂质里，测试会显示它的Jss很高；而胰岛素，分子量有5800Da，亲水性强，根本钻不过脂质间隙，测试的累积透皮量可能连治疗浓度的1/10都达不到，这时候就知道，胰岛素不适合做贴剂，得换别的剂型。

再比如某新型抗癌药，体外测试24小时累积透皮量只有8μg/cm²，而临床需要的最低有效量是15μg/cm²，这就说明这个药本身透皮能力不够，要么加促渗剂，要么改凝胶剂增加皮肤接触面积，不然研发下去也是浪费时间。

简单说，透皮吸收测试就是给药物“做体检”，直接告诉你“能不能做经皮给药”，避免走弯路。

评估给药系统设计合理性的“反馈仪”

经皮给药系统的设计，比如贴剂用什么基质、做储库型还是基质型，不是拍脑袋决定的，得靠测试反馈。比如压敏胶是贴剂的核心，丙烯酸酯胶适合亲水性药物，硅酮胶适合亲脂性药物——如果给亲脂性药物用了丙烯酸酯胶，测试会显示Jss比硅酮胶低一半，这就说明基质选错了，得换。

再比如储库型贴剂（药物装在独立小袋子里，通过控释膜慢慢释放）和基质型贴剂（药物分散在胶里）的区别：储库型的Jss更稳定，但如果控释膜的孔太大，测试会发现Jss突然变高，可能导致血药浓度波动；基质型的Jss会随着胶里的药物减少而下降，如果胶里药加少了，测试会显示24小时后透皮量骤降，没法持续治病。

还有贴剂的黏附力，太弱容易掉，皮肤接触时间不够，透皮量就会低；太强会扯伤皮肤。这时候透皮测试得和剥离强度测试一起做——比如某贴剂黏附力刚好，测试显示24小时透皮量达标，那设计就合理；如果黏附力弱，透皮量比预期低20%，就得调整胶的配方。

优化促渗策略的“试金石”

促渗剂是提升透皮能力的关键，但不是随便加的，得靠测试选最优的。比如氮酮（Azone）是常用的促渗剂，能破坏角质层的脂质排列；油酸能让脂质更流动；薄荷醇能扩张皮肤血管，间接促吸收。不同药物对促渗剂的反应不一样——某抗生素用1%氮酮，Jss从5μg/cm²/h升到15μg/cm²/h；用5%油酸，Jss直接到25μg/cm²/h，而且滞后时间从4小时缩短到2小时，这就说明油酸对这个药的促渗效果更好。

再比如物理促渗，比如离子导入，用电流把水溶性药物“推”过皮肤。某胰岛素凝胶用离子导入后，测试显示Jss比单纯凝胶高10倍，但电流超过0.5mA/cm²时，皮肤会发红破损——这时候就知道，0.3mA/cm²是“有效又安全”的范围。

促渗策略不是“加越多越好”，比如某药加5%氮酮，Jss是高了，但皮肤刺激性测试显示红斑评分超标，这时候就得减到3%，再测透皮量够不够——透皮测试就是帮你找到“效果和安全的平衡点”。

保障药物生物利用度的“量化标尺”

经皮给药的生物利用度（进入血液的药量比例），不是越高越好，而是要刚好落在治疗窗里——太低没效果，太高会中毒。透皮吸收测试就是帮你量这个“刚好”的工具。比如某镇痛贴剂，临床需要血药浓度维持在10-20ng/mL。体外测试显示Jss是15μg/cm²/h，通过体内外相关性（IVIVC）模型换算，对应的血药浓度是14ng/mL，刚好在治疗窗中间，这就说明生物利用度达标。

再比如某降压药，治疗窗是5-10ng/mL。测试显示Jss是8μg/cm²/h，换算后血药浓度是7ng/mL，没问题；如果Jss升到12μg/cm²/h，换算后是11ng/mL，超过上限了，就得把贴剂的面积缩小点，或者减少药的含量。

生物利用度的核心是“精准”，透皮测试的量化数据，就是把“精准”从概念变成可操作的标准。

控制给药安全性的“防火墙”

经皮给药的安全风险，主要是“透太多”或者“局部刺激”。透皮测试能直接管“透太多”的问题。比如某激素药，治疗窗很窄，血药浓度超过5ng/mL会导致骨质疏松。测试显示24小时累积透皮量是30μg/cm²，换算后血药浓度是4ng/mL，没超过上限，安全；如果累积透皮量是40μg/cm²，换算后是6ng/mL，就得调整——要么把贴剂做小一圈，要么降低药的浓度。

还有皮肤局部的药物滞留量，比如某抗炎药膏，滞留量超过10μg/cm²会导致皮肤萎缩。测试显示滞留量是5μg/cm²，那就安全；如果是12μg/cm²，就得改配方，减少皮肤里的药量。

虽然透皮测试不能代替体内毒性实验，但能提前把高风险的设计筛掉——比如某贴剂测试显示透皮量超标，就不用拿到临床去试了，直接改，减少安全隐患。

确保批次间质量一致性的“质控砝码”

生产的时候，哪怕原料混合不均匀、促渗剂加少了一点，都可能让不同批次的贴剂透皮效果不一样。透皮吸收测试就是控制这种波动的“砝码”。比如某贴剂的质量标准要求，批次间Jss的变异系数（CV）不能超过10%——如果某批次的CV是15%，说明混合的时候没搅匀，得回去查原料或者工艺；如果CV是8%，就符合标准。

再比如皮肤处理的一致性，比如某批次的皮肤没彻底脱脂，角质层的脂质多了，透皮速率就会降低。测试发现这个批次的透皮量比标准批次低20%，就得调整皮肤处理的流程，比如延长脱脂时间，确保每批次皮肤的通透性都一样。

药品质量的核心是“每一批都一样”，透皮测试用数字说话，把“一样”变成可检查的标准，避免批次间的差异影响药效。