食品接触材料中邻苯二甲酸酯毒理学风险评估要点分析

邻苯二甲酸酯（PAEs）作为一类广泛使用的增塑剂，被添加到食品接触材料（如PVC保鲜膜、塑料奶瓶、橡胶密封件）中以改善材料柔韧性与耐用性。然而，PAEs易通过迁移进入食品，进而被人体摄入，可能引发生殖发育毒性、内分泌干扰等健康风险。毒理学风险评估是科学识别与管控PAEs风险的核心工具，涉及毒性鉴定、暴露评估、风险表征等关键环节。本文围绕食品接触材料中PAEs毒理学风险评估的核心要点展开分析，旨在为行业合规、监管决策提供技术支撑。

PAEs的主要毒性终点与作用机制

邻苯二甲酸酯类化合物的毒性具有显著结构依赖性，不同烷基链长度与分支结构的PAEs，其毒性终点与作用强度差异较大。例如，长链PAE——邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）是研究最深入的品种之一，其核心毒性终点为生殖发育毒性：动物实验证实，孕期大鼠暴露DEHP（5mg/kg·bw/天）会导致胎鼠睾丸间质细胞数量减少，雄性后代成年后出现精子数量降低、睾酮水平下降等不可逆损伤。这一效应的分子机制与DEHP的代谢产物——单（2-乙基己基）邻苯二甲酸酯（MEHP）有关：MEHP可抑制睾丸间质细胞中胆固醇侧链裂解酶（P450scc）的活性，阻断胆固醇向孕烯醇酮的转化，进而抑制雄激素合成。

另一种常见短链PAE——邻苯二甲酸二丁酯（DBP）则以内分泌干扰毒性为核心。DBP可与雌激素受体（ERα）结合，竞争性抑制内源性雌激素的作用，导致雌性大鼠卵巢颗粒细胞增殖受阻；同时，DBP还能降低甲状腺过氧化酶（TPO）活性，减少甲状腺激素（T3、T4）合成，引发幼龄大鼠神经发育延迟（如学习记忆能力下降）。

PAEs的毒性还与暴露时机密切相关——孕期和哺乳期是最敏感的“暴露窗口”，此时暴露会对胎儿或婴儿的器官发育造成不可逆损伤。例如，孕期暴露DEHP的大鼠，其雄性后代成年后睾丸重量比对照组轻15%，而成年后暴露则无此效应；哺乳期暴露DBP的小鼠，幼鼠大脑海马区神经元数量减少20%，影响成年后的空间认知能力。

此外，部分PAEs还具有肝脏毒性与免疫毒性：如邻苯二甲酸二辛酯（DOTP）会诱导大鼠肝细胞脂肪变性，邻苯二甲酸二甲酯（DMP）则抑制淋巴细胞增殖，降低机体对病原体的抵抗力。明确不同PAEs的毒性终点与作用机制，是风险评估的基础。

食品接触材料中PAEs的迁移行为与暴露评估

PAEs从食品接触材料向食品的迁移是人体暴露的前提，迁移量受材料特性、食品基质、接触条件（温度、时间）等多因素影响。例如，脂溶性PAEs（如DEHP）在油脂类食品（如食用油、奶油）中的迁移量是水性食品（如矿泉水）的5-10倍；温度升高会加速迁移——60℃下DEHP的迁移量是室温（25℃）的3倍，100℃微波加热时更是达到10倍以上。

暴露评估的核心是计算人体每日摄入量（DI），需结合迁移数据与食品消费数据。常用方法为“模拟物替代法”：根据食品的基质特性（如油脂类、酸性、含醇类）选择对应的模拟物（如异辛烷代表油脂、4%乙酸代表酸性、10%乙醇代表含醇），通过迁移试验获取PAEs在模拟物中的迁移量（以mg/kg计），再乘以每日食品消费量（以kg计），得到每日摄入量。例如，某品牌使用DEHP增塑的PVC保鲜膜，迁移试验显示其在异辛烷中的迁移量为0.8mg/kg；结合中国居民每日油脂类食品消费量（成人约50g/天，即0.05kg/天），则成人每日DEHP摄入量为0.8mg/kg × 0.05kg = 0.04mg/人。

迁移试验的条件需严格模拟实际使用场景：如微波炉加热食品需采用100℃、10分钟的条件，冷藏食品需采用4℃、7天的条件。例如，某品牌微波加热用塑料盒，在100℃下接触10分钟后，DEHP迁移量达0.5mg/kg，而室温下仅为0.05mg/kg，若未考虑加热条件，会严重低估实际暴露风险。

此外，需关注“多来源累积暴露”——即同一食品可能通过包装膜、密封胶、容器等多种接触材料摄入PAEs。例如，某冰淇淋的包装膜含DEHP（迁移量0.2mg/kg），盖子密封胶含DBP（迁移量0.1mg/kg），两者需分别计算后求和，才能得到总暴露量（0.3mg/kg）。

毒代动力学参数在风险评估中的应用

毒代动力学（TK）参数描述了PAEs在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，是连接外暴露与内剂量的关键。例如，PAEs的口服生物利用度差异显著：DEHP的生物利用度约50%（摄入100mg仅50mg进入血液循环），而DMP的生物利用度高达90%，因此相同外暴露量下，DMP的内剂量更高，风险更大。

代谢产物的毒性常比原型化合物更强——MEHP的生殖毒性是DEHP的10倍，DBP的代谢产物MBP（单丁基邻苯二甲酸酯）的内分泌干扰效应是DBP的5倍。因此，风险评估需优先考虑代谢产物的内剂量：通过检测尿液中的MEHP、MBP浓度（生物标志物），可更准确反映实际暴露水平。例如，成人尿液中MEHP浓度为10ng/mL，结合尿液排泄量（1.5L/天），可计算出每日MEHP排泄量为15μg，再通过代谢转化率（DEHP→MEHP的转化率约80%）反推DEHP外暴露量约18.75μg/天。

毒代动力学参数还能解释“低剂量效应”：某些PAEs在低于NOAEL（无可见有害作用剂量）的剂量下仍能产生毒性。例如，DEHP的NOAEL为5mg/kg·bw，但MEHP在体内的蓄积量可能在低剂量下达到毒性阈值（如0.1mg/kg·bw），导致生殖发育毒性——这也是为何需用BMD（基准剂量）替代NOAEL的原因之一。

排泄速率影响长期暴露的蓄积风险：DEHP的半衰期约24小时，长期暴露会导致体内蓄积；而DMP的半衰期仅2小时，短期暴露后可快速排出。例如，每日暴露0.1mg/kg·bw的DEHP，10天后体内蓄积量达0.5mg/kg·bw，而DMP仅为0.01mg/kg·bw，因此DEHP的长期暴露风险更高。

基准剂量（BMD）的推导与应用

基准剂量（BMD）是指导致某种毒性效应发生概率达到基准水平（通常为1%或5%）的剂量，相比NOAEL，BMD能更充分利用剂量-反应数据，减少不确定性。例如，DEHP的生殖发育毒性试验中，剂量0mg/kg·bw时胎鼠睾丸异常率0%，2.5mg/kg·bw时5%，5mg/kg·bw时15%，10mg/kg·bw时30%——通过Weibull模型拟合，可计算出BMD（5%效应）为2.5mg/kg·bw，对应的基准剂量下限（BMDL）为2.0mg/kg·bw（95%置信区间）。

BMDL是风险评估的“安全阈值”，用于计算可接受每日摄入量（ADI）：ADI = BMDL / 不确定系数（UF）。例如，DEHP的BMDL为2.0mg/kg·bw，UF为100（种间差异10倍+种内差异10倍），则ADI为0.02mg/kg·bw；体重60kg的成人，每日可接受摄入量为1.2mg/人。

不同毒性终点的BMDL需优先选择最严格的那个：如DEHP的肝脏毒性BMDL为15mg/kg·bw，生殖毒性BMDL为2.0mg/kg·bw，此时应使用生殖毒性的BMDL计算ADI，以确保对敏感终点的保护。

BMD的推导需依赖“完整的剂量-反应数据”——即至少包含3个剂量组+对照组。若数据不足（如仅2个剂量组），则无法准确拟合模型，需通过“不确定系数”（如加10倍）来弥补风险。

暴露场景的构建与不确定性分析

暴露场景需覆盖“高暴露人群”——即对PAEs更敏感或接触频率更高的人群，如孕妇、婴幼儿、长期食用加工食品的人群。例如，婴幼儿的食品多为泥状/糊状，需使用塑料勺、奶瓶等接触材料，且每日食品消费量相对于体重更高（婴儿每日奶消费量150ml/kg体重，而成人仅10ml/kg体重），因此婴幼儿的PAEs暴露量（以mg/kg·bw计）可能是成人的10倍以上。

高暴露场景需考虑“极端使用情况”：如长期食用某一品牌的加工食品（如每日吃2个汉堡）、频繁使用塑料容器加热食品（如每日微波加热3次）。例如，某快餐连锁店的汉堡包装膜含DEHP（迁移量0.1mg/kg），若消费者每日吃2个汉堡（每个150g），则每日DEHP摄入量为0.1mg/kg × 0.3kg = 0.03mg/人，加上其他食品的暴露量，可能超过ADI。

不确定性分析需识别评估中的“数据缺口”：如模拟物是否能代表实际食品基质、动物数据是否能外推到人类、消费数据是否覆盖所有人群。例如，模拟物试验用单一异辛烷代表油脂类食品，但实际巧克力含脂肪+糖+蛋白质，模拟物的迁移量可能比实际低2倍，需通过“修正因子”（如1.5倍）调整，以降低风险。

模型不确定性也需考虑：如暴露评估模型假设PAEs在食品中均匀分布，但实际中PAEs易在食品表面富集（如油炸食品表面浓度高于内部），导致实际暴露量高于模型预测值——此时需采用“保守假设”（取表面浓度最大值），确保评估结果的安全性。

不确定系数的选择与应用

不确定系数（UF）用于将动物试验的BMDL外推到人类的安全剂量，通常由4个因子相乘组成：

（1）种间差异（UFs）：动物到人的外推，取10倍（4倍代谢差异+6倍动力学差异）。

（2）种内差异（UFh）：人类个体间差异，取10倍。

（3）毒性终点（UFe）：生殖发育毒性加10倍。

（4）数据充分性（UFD）：数据不足时加10倍。

例如，DEHP的生殖毒性BMDL为2.0mg/kg·bw，UF=10（种间）×10（种内）×10（生殖毒性）=1000，因此ADI=2.0/1000=0.002mg/kg·bw；若数据充分（有长期慢性毒性数据），则UFD=1，ADI=0.02mg/kg·bw。

UF的选择需基于“科学证据权重”：若有人类流行病学数据支持动物试验结果，可降低UF。例如，人群研究显示DEHP的代谢速率与大鼠相似，则UFs可从10倍降至5倍，ADI提高至0.04mg/kg·bw。

对于敏感人群（如孕妇），需额外增加UF：如孕妇的种内差异UFh从10倍增至20倍，ADI降低至普通人群的50%，以保护胎儿的安全。

生物标志物在PAEs风险评估中的应用

生物标志物分为三类：

（1）暴露标志物：反映PAEs的内剂量，如尿液中的MEHP、MBP。

（2）效应标志物：反映PAEs的健康效应，如血清中的睾酮（生殖毒性）、甲状腺激素（内分泌干扰）。

（3）易感性标志物：反映个体对PAEs的敏感程度，如雌激素受体（ERα）基因多态性。

暴露标志物可提高评估的准确性：例如，通过全国性生物监测（如中国总膳食研究），可获取不同地区、不同人群的PAEs暴露数据——2021年数据显示，中国成人尿液中MEHP浓度中位数为8ng/mL，儿童为15ng/mL，提示儿童暴露量更高。

效应标志物可用于“风险预警”：如孕妇血清中睾酮水平低于1.0nmol/L，提示可能暴露于DEHP，需进一步检测尿液中的MEHP浓度，以确认风险。

易感性标志物可实现“精准风险评估”：携带ERα基因rs2234693位点T基因型的人群，对DBP的内分泌干扰效应更敏感，其ADI需降低至普通人群的50%（如从0.1mg/kg·bw降至0.05mg/kg·bw）。

交叉反应与累积风险评估

部分PAEs具有相同的毒性机制（如内分泌干扰），即使单一PAE暴露量低于ADI，多个PAEs的累积暴露也可能导致风险——这称为“累积风险”。例如，DEHP、DBP、BBP（邻苯二甲酸丁基苄基酯）均干扰雄激素合成，需通过“相对效力因子（RPF）”法计算累积效应：将不同PAEs的暴露量转换为“DEHP当量”（DBP的RPF为0.1，BBP为0.05），再求和。

例如，某人群DEHP暴露量为0.01mg/kg·bw，DBP为0.05mg/kg·bw，BBP为0.1mg/kg·bw——DEHP当量=0.01 + (0.05×0.1) + (0.1×0.05)=0.01+0.005+0.005=0.02mg/kg·bw，若DEHP的ADI为0.02mg/kg·bw，则累积暴露量刚好达到阈值，需采取管控措施。

欧洲食品安全局（EFSA）已将累积风险评估纳入PAEs监管：对于具有内分泌干扰效应的PAEs（DEHP、DBP、BBP、DINP、DIDP），需计算总暴露量的“每日耐受摄入量（TDI）”，若总暴露量超过TDI，则限制其在食品接触材料中的使用。

需注意，交叉反应仅适用于相同毒性机制的PAEs：如DEHP的生殖毒性与DOTP的肝脏毒性机制不同，无需累积，只需分别评估各自风险。

矩阵效应对迁移试验与风险评估的影响

食品基质中的成分（如蛋白质、脂肪、碳水化合物）会影响PAEs的迁移行为，称为“矩阵效应”。例如，蛋白质可与PAEs形成疏水复合物，抑制迁移（如酸奶中的乳清蛋白使DEHP迁移量降低30%）；脂肪则促进迁移（如巧克力中的可可脂使DEHP迁移量增加50%）。

模拟物试验需选择与实际食品基质最接近的模拟物：如酸奶的基质为蛋白质+脂肪+酸性，需使用4%乙酸+5%蛋白质的模拟物，而非单一4%乙酸——否则迁移量会低估2倍。

矩阵效应还会影响检测准确性：食品中的脂肪会干扰高效液相色谱（HPLC）的检测，导致PAEs回收率降低（如从90%降至60%），需通过固相萃取（SPE）去除脂肪，或采用气相色谱-质谱联用（GC-MS）提高检测灵敏度。

实际食品的矩阵效应需通过“验证试验”确认：如选择巧克力作为实际基质，开展迁移试验，对比模拟物与实际基质的迁移量——若模拟物的迁移量为0.3mg/kg，实际基质为0.45mg/kg，则需用实际基质的数据调整暴露评估结果。

数据缺口的识别与填补策略

现有PAEs毒理学数据存在多个缺口：

（1）长期慢性毒性数据不足：多数研究为90天亚慢性试验，缺乏2年以上的慢性毒性数据。

（2）儿童暴露数据缺失：婴幼儿的奶瓶、安抚奶嘴等接触材料的PAEs迁移数据较少。

（3）复杂基质迁移数据不足：实际食品多为复杂基质，而模拟物试验多为单一成分。

（4）人群流行病学数据缺乏：仅少数研究关注PAEs暴露与人类疾病（如隐睾症、乳腺癌）的关联。

填补数据缺口的策略包括：

（1）定向研究：针对高风险PAEs（DEHP、DBP）开展2年慢性毒性试验