透皮吸收测试中透皮吸收与皮肤炎症状态对透皮效率的影响研究

透皮给药因能避免胃肠道首过效应、维持稳态血药浓度，在皮肤科药物、医美护肤等领域应用广泛。而皮肤作为给药屏障，其炎症状态（如湿疹、痤疮或外用刺激引发的红斑、水肿）会直接改变屏障结构与功能，进而影响药物/活性成分的透皮效率。深入探讨透皮吸收机制与皮肤炎症状态的交互作用，不仅能完善透皮测试的方法学，更能为制剂设计、临床用药方案优化提供科学依据，是当前透皮给药研究的关键方向之一。

透皮吸收的生理机制与关键路径

皮肤由外至内分为角质层、活性表皮、真皮及皮下组织，其中角质层是透皮吸收的核心屏障。角质层的“砖-砂浆”模型是屏障功能的基础——死亡的角质细胞（砖）被神经酰胺、胆固醇、游离脂肪酸组成的细胞间脂质（砂浆）黏合，共同阻止外界物质渗透。

透皮吸收主要通过三条路径进行：细胞间脂质通道是小分子脂溶性物质的主要途径，物质沿脂质间隙扩散；细胞内途径适用于部分水溶性物质，通过角质细胞内的角蛋白网络渗透；附属器途径（毛囊、汗腺）仅占皮肤表面积0.1%-1%，是大分子或离子型药物的次要路径。

透皮效率受药物理化性质（分子量<500Da、脂水分配系数LogP 1-3更易透皮）、浓度梯度（扩散动力）及皮肤生理状态影响——炎症状态正是皮肤生理改变的典型场景，会直接打破原有屏障平衡。

皮肤炎症状态下的屏障结构改变

皮肤炎症是机体对刺激的防御反应，病理表现为红斑、水肿、表皮增生。炎症首先破坏角质层的“砖-砂浆”结构：炎症介质（组胺、白三烯）增加血管通透性，导致角质细胞肿胀、间隙增大；同时抑制角质形成细胞分化，减少神经酰胺合成，削弱“砂浆”黏合作用。

以特应性皮炎为例，病变皮肤角质层厚度减少30%-50%，细胞间脂质降低40%以上，尤其是神经酰胺1、3缺失明显，直接导致屏障功能下降。此外，炎症引发的表皮海绵形成（细胞间水肿）会进一步扩大渗透通道。

炎症还影响皮肤附属器：毛囊周围炎症细胞浸润导致毛囊口扩张，汗腺分泌增加，使附属器途径渗透量上升。这对大分子药物（如多肽）是双刃剑——既可能提高效率，也可能因渗透不均导致局部浓度过高。

炎症介质对透皮吸收的动态调控

炎症释放的介质（细胞因子、蛋白酶、活性氧）不仅改变皮肤结构，还直接调控透皮行为。比如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）促进基质金属蛋白酶（MMPs）表达，降解细胞间粘连蛋白，扩大角质间隙；同时MMPs会分解药物分子，改变其理化性质——如将大分子药物分解为小分子片段，可能提高透皮能力。

组胺能增加皮肤水合度（正常皮肤水合度10%-20%，炎症时升至30%-50%），软化角质细胞、降低排列密度，有利于水溶性药物渗透。比如外用维生素C在炎症皮肤中的透皮效率较正常皮肤高5-10倍，但过度水合可能损伤屏障。

活性氧（ROS）会氧化角质层脂质，增加脂溶性物质扩散速度，但也可能与药物共价结合降低生物利用度。比如炎症皮肤中的ROS会氧化维生素E为生育酚醌，减少其透皮进入真皮的量。

不同炎症阶段的透皮效率差异

炎症分急性（0-7天）、亚急性（7-21天）、慢性（＞21天）三阶段，各阶段对透皮效率影响不同。急性炎症以渗出为主，皮肤红肿水疱，角质间隙大、水合度高，水溶性药物（如氧化锌）透皮效率较正常高3-5倍，脂溶性药物（如丙酸氯倍他索）仅增加1-2倍——因水合作用降低了角质层脂溶性。

亚急性炎症以表皮增生为主，红肿减轻但脱屑，角质层开始修复但脂质合成未恢复。比如湿疹亚急性期，外用他克莫司（分子量822Da）透皮效率较正常高2-3倍，因增生表皮增加接触面积，未完全修复的屏障减少阻力。

慢性炎症以皮肤增厚、苔藓样变为主，角质层厚度增加2-3倍，表皮排列紧密。比如慢性神经性皮炎，外用糖皮质激素透皮效率仅为正常的50%-70%——增厚的角质层延长扩散路径，苔藓样变减少吸收面积。

透皮吸收测试中炎症状态的方法学考量

透皮测试若忽略炎症影响，结果可能与临床偏差大。建立模拟炎症的皮肤模型是关键：体外可将正常皮肤用TNF-α、IL-4孵育24-48小时，诱导角质层损伤；或用动物模型（小鼠耳肿胀、豚鼠过敏性皮炎）获取病变皮肤测试。

测试方法需调整参数：急性炎症皮肤水合度高，应减少接收液体积（避免稀释）、缩短采样时间（扩散快）；慢性炎症皮肤屏障厚，需延长药物停留时间（如敷贴时间）或用离子导入促渗，模拟临床场景。

测试指标除透皮量（接收液药物浓度），还应增加屏障功能（经皮水分流失率TEWL、角质层脂质含量）和炎症介质（TNF-α、IL-6）检测——这些指标能关联透皮效率与炎症程度，更准确评估制剂在炎症皮肤中的表现。

炎症状态下透皮制剂的设计要点

针对炎症皮肤的透皮制剂需兼顾屏障修复与药物递送。比如特应性皮炎患者皮肤缺神经酰胺，制剂中可添加神经酰胺1、3，既修复屏障，又通过“相似相溶”增加脂溶性药物的细胞间通道渗透。

对于急性炎症的水溶性药物，可采用水凝胶制剂——高含水量能维持皮肤水合度，同时凝胶的黏附性增加药物与皮肤接触时间；而慢性炎症的脂溶性药物，可采用乳膏或软膏——油脂基质能软化增厚的角质层，促进药物渗透。

此外，促渗技术的选择需结合炎症阶段：急性炎症用物理促渗（如超声导入）需降低强度，避免加重屏障损伤；慢性炎症可使用化学促渗剂（如月桂氮卓酮），增加角质层脂质流动性，提高药物扩散速度。