透皮吸收测试中透皮吸收与经皮给药系统释放度的关联性分析

透皮给药系统（TDDS）因能避免首过效应、维持稳态血药浓度，已成为临床重要给药方式。其有效性取决于两个关键过程：药物从制剂基质中的释放度，及药物穿过皮肤进入体循环的透皮吸收。两者并非独立，而是存在紧密的动态关联——释放是吸收的前提，吸收是释放的结果，且受药物理化性质、基质特性、皮肤生理及处方设计等多重因素介导。深入分析这种关联性，是优化TDDS处方、确保体外测试与体内疗效一致的核心基础。

透皮吸收与释放度的核心定义

释放度是经皮给药系统的关键体外质量指标，指药物从制剂基质中释放的速度和程度，反映药物在体外溶出或扩散的动力学特征。比如贴剂中的药物需从压敏胶基质中扩散至贴剂表面，软膏中的药物需从油脂性基质中溶解并扩散至介质中，这一过程受基质溶胀性、药物溶解度及基质-药物相互作用调控。

透皮吸收则是药物通过皮肤进入体循环的体内过程，涉及三个步骤：药物从制剂表面转移至皮肤表面，穿透角质层（主要屏障），再通过活性表皮和真皮进入毛细血管。与释放度不同，透皮吸收需克服皮肤的生理屏障，更贴近体内实际情况。

两者的本质区别在于“位置”——释放度关注药物从“制剂内”到“制剂外”的过程，透皮吸收关注药物从“皮肤表面”到“体内循环”的过程；但联系在于“连续性”：只有释放至制剂表面的药物，才能接触皮肤并启动透皮吸收。

动力学层面的先因后果关系

释放度是透皮吸收的“上游”过程，其动力学特征直接影响吸收的速率和程度。比如零级释放（恒定速率释放）的制剂，药物在皮肤表面维持稳定浓度梯度，透皮吸收更易达到零级动力学，实现稳态血药浓度；而一级释放（释放速率与药物浓度成正比）的制剂，皮肤表面药物浓度随时间下降，透皮吸收速率也会逐渐降低，可能导致血药浓度波动。

这种关联需满足“漏槽条件”——释放的药物能迅速离开制剂表面接触皮肤，避免界面积累。比如贴剂压敏胶基质过紧时，药物释放速率慢于透皮吸收速率，释放成为限速步骤；基质过松时，药物快速释放至皮肤表面，但皮肤屏障限制吸收，吸收成为限速步骤。

实际应用中，常用动力学模型（如Higuchi、Korsmeyer-Peppas模型）拟合释放度数据，预测透皮吸收趋势。比如Higuchi模型描述矩阵型制剂的扩散释放，若释放符合该方程，透皮吸收可能遵循类似扩散动力学，因两者均受浓度梯度驱动。

体外测试方法的衔接与验证

释放度与透皮吸收的体外测试方法需相互衔接，才能确保数据相关性。释放度常用桨法（USP Apparatus II）、转筒法（USP Apparatus IV）或Franz扩散池“释放相”测试（以人工膜/筛网为屏障）；透皮吸收常用Franz池“透皮相”测试（以离体皮肤/人工皮肤为屏障）。

比如贴剂释放度测试用桨法，介质为pH 7.4磷酸盐缓冲液，温度32℃（模拟皮肤温度）；透皮吸收测试用Franz池，接收介质同样为pH 7.4缓冲液，温度32℃，并以大鼠离体皮肤为模型。这种条件一致性，能减少方法学差异干扰。

需注意人工膜（如聚偏氟乙烯膜）与真实皮肤渗透性差异大，透皮测试需用离体皮肤或3D皮肤模型（如EpiDerm）。若某贴剂释放度12小时释放80%，但用离体人皮肤测试透皮吸收仅10%，说明释放药物多被角质层阻挡，需通过皮肤模型修正关联性。

基质类型对关联的调控作用

基质类型（贴剂、凝胶、软膏、乳膏）决定药物释放机制，进而影响透皮关联。比如贴剂压敏胶基质以扩散为释放机制，药物通过胶层孔隙扩散至表面；凝胶基质（如卡波姆）以溶胀为机制，水合后膨胀，药物随水分子扩散至表面。

油脂性软膏（如凡士林）的药物释放依赖溶解度：药物溶解度越高，释放越快，但若与基质结合过紧，即使释放快也难以脱离基质透皮。水溶性基质（如聚乙二醇）以溶解-扩散为机制，释放药物更易与皮肤接触，关联更强。

比如某油脂性软膏的布洛芬释放度4小时达90%，但透皮吸收仅15%，因药物与凡士林结合紧密；而聚乙二醇软膏的布洛芬释放度6小时达70%，透皮吸收达50%，因水性基质更接近皮肤环境。

皮肤生理因素的介导作用

皮肤是释放与吸收的“生物屏障”，其结构（角质层、活性表皮）和功能（脂质排列、水合）直接介导关联。角质层脂质双分子层是主要障碍，释放药物需通过“跨细胞”或“细胞间”扩散穿过——若药物无法渗透角质层，即使释放度高，透皮吸收也极低。

皮肤水合作用也会影响关联：水合后角质层脂质排列松散，药物透皮速率增加。若释放度测试用干燥人工膜，透皮测试用湿润离体皮肤，数据可能不相关——需在释放测试中增加水合步骤，或控制透皮测试的皮肤水合程度。

比如某贴剂用干燥人工膜测试释放度达85%，但用湿润离体皮肤测试透皮吸收仅20%，因干燥人工膜未模拟皮肤水合状态，导致释放的药物无法有效渗透湿润角质层。

药物理化性质的桥梁作用

药物理化性质（分子量、脂溶性、解离度）是连接释放与吸收的“分子桥梁”。分子量<500 Da的药物易通过角质层孔隙，即使释放度中等，透皮吸收也较高；分子量>1000 Da的药物，即使释放度高，也难穿透角质层。

脂溶性（logP）更关键：logP 2-3的药物兼具脂溶性与水溶性，既能从基质释放（水溶性），又能穿透角质层（脂溶性）。比如布洛芬（logP=3.1）凝胶制剂，释放度6小时达70%，透皮吸收24小时达50%，关联好；青霉素G（logP=-1.7，水溶性极强）软膏，释放度4小时达90%，但透皮吸收仅5%，因难以穿透脂溶性角质层。

解离度（pKa）影响关联：弱酸性药物在pH低于pKa的介质中呈分子型（脂溶性高），释放后易透皮；若释放介质pH高于pKa，药物呈离子型（水溶性高），释放快但透皮低——需调整释放介质pH至皮肤表面pH（约5.5），匹配透皮条件。

处方因素的平衡调控

处方辅料（促渗剂、增溶剂、黏合剂）会同时影响释放与吸收，需平衡两者关系。比如促渗剂氮酮，一方面破坏基质结构（如压敏胶交联）增加释放速率，另一方面插入角质层脂质双分子层，促进药物透皮。

增溶剂（如聚山梨酯80）需谨慎使用：它能增加药物溶解度，提高释放度，但过量会形成胶束包裹药物，阻碍透皮。比如某维生素E贴剂加5%聚山梨酯80，释放度从40%升至70%，但透皮吸收从30%降至15%，因胶束包裹药物。

黏合剂（如聚丙烯酸酯）用量影响关联：用量增加，基质黏度升高，释放速率降低，但贴剂与皮肤黏附性增强，药物接触时间延长，透皮吸收可能增加。需通过正交试验优化用量，平衡释放与吸收。

测试条件的匹配性要求

测试条件需严格匹配，才能确保关联。首先是温度：释放度测试常为37℃（体内温度），但透皮测试为32℃（皮肤温度）——若释放用37℃、透皮用32℃，药物扩散速率差异会降低关联，需统一为32℃。

其次是介质pH：释放介质pH应与透皮接收介质一致（pH 5.5-7.4，模拟皮肤/真皮pH）。比如某贴剂释放用pH 6.8介质，透皮用pH 7.4介质，药物解离状态不同，导致释放与透皮的药物形式不一致，关联差。

最后是搅拌速率：释放度桨法搅拌速率（50-100 rpm）需与透皮Franz池搅拌速率（200-300 rpm）匹配，确保释放药物迅速扩散至皮肤表面，避免浓度梯度变化。搅拌速率过低会导致释放介质中药物积累，干扰释放动力学与透皮结果。