透皮吸收测试中不同剂型（凝胶剂、乳膏剂）对透皮效率的比较研究

透皮给药因能规避胃肠道首过效应、维持稳定血药浓度，成为皮肤科与制剂研发的核心方向之一。凝胶剂与乳膏剂作为透皮给药的经典剂型，因基质组成、理化特性差异，对药物透皮效率的影响存在显著分化。本文围绕透皮吸收测试的核心场景，从基质组成、透皮机制、测试模型、皮肤生理交互及药物匹配性等维度，系统比较两种剂型的透皮差异，为制剂设计提供实践参考。

凝胶剂与乳膏剂的基质组成差异

凝胶剂以亲水性高分子聚合物为核心，通过氢键或静电作用形成三维网络结构，常见基质包括卡波姆940、羟丙基甲基纤维素（HPMC）及海藻酸钠。这类基质的亲水性使其能与水融合，药物多以溶解或微混悬状态分散于网络间隙——例如卡波姆凝胶经三乙醇胺中和后，黏度可达5000~10000 mPa·s，网络密度直接调控药物释放：交联度越高，药物扩散阻力越大。

乳膏剂则是油-水乳化体系，分为水包油（O/W）与油包水（W/O）两类，由油相（凡士林、硬脂酸）、水相（纯化水）及乳化剂（吐温80、司盘60）组成。药物在乳膏中的分布取决于亲脂性：亲水性药物（如维生素B6）溶解于水相，亲脂性药物（如睾酮）则分配至油相。例如O/W型乳膏（硬脂酸-三乙醇胺体系）的水相为连续相，更易与皮肤表面水合；W/O型乳膏（凡士林为主要油相）的油相为连续相，封闭性更强。

基质组成直接影响药物分散状态：凝胶的高分子网络对药物有“包裹”效应，释放依赖基质溶胀与扩散；乳膏的乳化体系通过“相分配”调节释放——药物需从分散相（如油相）转移至连续相（如水相），再扩散至皮肤，此过程受乳化剂表面活性与两相比例调控。

透皮机制的差异：水合作用与脂质通路

凝胶剂的透皮效率核心是“水合作用+亲水性扩散”。亲水性基质吸收皮肤表面水分，增加角质层含水量（可提升30%~50%），使角质细胞肿胀、间隙扩大，降低屏障功能。例如2%卡波姆水杨酸凝胶，其保湿性促进水杨酸（logP=2.2）通过角质层水性通道扩散——研究显示，凝胶组24小时透皮量比乳膏组高20%（针对亲水性药物）。

乳膏剂的透皮机制以“脂质通路+屏障无序化”为主。油相脂质（如凡士林）能插入角质层脂质双分子层（神经酰胺、胆固醇），破坏其有序排列，增加通透性。例如氢化可的松乳膏（含5%凡士林），凡士林使角质层脂质从“有序晶相”转为“无序液晶相”，其透皮量比同浓度凝胶高40%~60%（针对亲脂性药物）。

机制差异还体现在“通路选择性”：凝胶更倾向角质层“水性通道”（角质细胞间隙水相区），适合亲水性药物（如维生素C）；乳膏更易通过“脂质通道”（角质层脂质双分子层）或毛囊皮脂腺通路，对亲脂性药物（如睾酮，logP=3.3）促进更显著——睾酮乳膏透皮量是凝胶的2~3倍，因油相溶解药物后通过脂质通路快速渗透。

体外测试模型对结果的影响

Franz扩散池是透皮测试金标准，通过离体皮肤、接收液量化透皮效率（累积透皮量/Kp值）。皮肤模型选择直接影响差异：裸鼠皮肤（角质层薄）测试时，凝胶与乳膏差异缩小（裸鼠皮肤水合易被凝胶增强，脂质通路影响弱）；人皮肤（角质层厚）测试时，乳膏脂质作用更明显，差异放大——例如布洛芬（logP=3.9）裸鼠测试差异15%，人皮肤测试差异达70%。

接收液组成也关键：需满足“漏槽条件”（接收液药物浓度远低于饱和）。亲水性药物维生素C测试中，接收液用PBS（pH7.4）可准确反映透皮量；亲脂性药物丹参酮ⅡA（logP=4.2）测试时，接收液需加10%乙醇（增加溶解度），否则乳膏透皮量会被低估30%。

此外，搅拌速率（影响接收液混合）与温度（32℃模拟皮肤温度）需严格控制：搅拌速率过低会导致接收液药物梯度不足，温度过高可能破坏凝胶交联或乳膏乳化体系，导致结果偏差。

皮肤生理状态与剂型的交互作用

皮肤含水量影响剂型优势：干燥皮肤（含水量<10%）用凝胶更优——凝胶的保湿性快速提升水合，促进透皮；油性皮肤（皮脂腺旺盛）用凝胶更安全——乳膏的脂质可能阻塞毛囊，降低透皮效率（研究显示，油性皮肤乳膏组透皮量比凝胶组低15%）。

皮肤屏障损伤（如湿疹、烧伤）改变剂型优势：受损皮肤角质层屏障破坏，脂质通路影响更直接。例如湿疹患者测试氢化可的松，乳膏组透皮量比凝胶组高50%（受损皮肤脂质通路更易被激活）；健康皮肤中差异仅30%。

毛囊密度也有影响：面部皮肤毛囊密度高（约500个/cm²），乳膏的脂质通路可通过毛囊快速渗透，其透皮量比凝胶高30%；四肢皮肤毛囊密度低（约100个/cm²），凝胶的水合作用更显著，差异缩小至15%。

药物理化性质与剂型的匹配性

亲水性药物（logP<1，水溶性>10mg/mL）如盐酸利多卡因（logP=0.8，水溶性50mg/mL），凝胶中溶解度更高（凝胶组溶解度是乳膏的2倍），形成高浓度梯度，透皮效率比乳膏高50%——2%利多卡因凝胶24小时透皮量达120μg/cm²，乳膏仅80μg/cm²。

亲脂性药物（logP>2，水溶性<1mg/mL）如黄体酮（logP=3.8，水溶性0.001mg/mL），乳膏中溶解度更高（乳膏组溶解度是凝胶的5倍），脂质通路促进作用显著，透皮量是凝胶的3倍——研究显示，黄体酮乳膏Kp值（渗透系数）为0.02 cm/h，凝胶仅0.007 cm/h。

分子量影响：小分子药物（<500Da，如咖啡因194Da），乳膏脂质促进作用仍更明显（乳膏透皮量比凝胶高40%）；大分子药物（>1000Da，如胰岛素5808Da），即使乳膏也难透皮——需结合促渗剂（如月桂氮酮）才能提升，此时凝胶与乳膏差异缩小（均需促渗）。